虽然波斯人是踩着安息帝国的尸体登上西亚霸主地位的，但他们同样继承了安息与罗马对抗的传统，在亚美尼亚、小亚细亚、叙利亚边境与罗马展开针锋相对的斗争。

公元231年，波斯阿尔达希尔一世致书罗马皇帝塞维鲁，要求罗马势力退出亚洲，长达400年的罗马波斯战争正式开始。

公元232年，萨珊波斯同罗马交锋，打败罗马军队，并通过和约获得亚美尼亚。

公元260年，萨波尔一世同罗马帝**队交战，大败罗马军，并俘虏罗马帝国皇帝瓦勒良。至今在帕赛波利斯附近仍留存着纪念这次胜利的摩崖石刻，它以巨幅浮雕表现瓦勒良跪着为萨波尔一世骑马上鞍垫脚的情景。

这次战争后，萨珊一度占有小亚东北部的卡帕多细亚。但萨珊与罗马之争一如安息王国时期呈拉锯之势。随后罗马帝国皇帝戴克里先、君士坦丁等都曾率军远征波斯，但未取得显著战果。

公元286年，罗马煽动亚美尼亚起事，因内耗而实力衰退的萨珊被迫撤退，以后又丧失底格里斯河以西之地，亚美尼亚取得独立地位。

沙普尔二世登基初期的波斯限于自身问题，西线被迫转入防守战略，转向东线与中亚大月氏争夺陆地丝绸之路的控制权。而西线波斯主要的作战行动转移到虽不强大，却对波斯腹地威胁严重的亚美尼亚。

亚美尼亚之于波斯，大体相当于后世满洲通古斯之于华夏；不足以威胁波斯强盛，却居高临下足以威胁波斯的心脏。因此波斯主要目的就是要迫使罗马放弃对亚美尼亚的支持后，最终征服亚美尼亚，从而可以腾出全部力量对付罗马。

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